对不能接受根治性治疗的肝癌患者，经导管动脉栓塞化疗（TACE）是优选的局部治疗方式。TACE以创伤小、局控率高等优势得到医生和患者的认可。但是要肝癌患者获得长生存，局部与全身治疗缺一不可。对于全身治疗而言，全程管理是关键，何时换药、换什么药才能为患者带来最大获益是我们一直思考与探索的问题。
病例介绍王海燕副主任医师，医学博士首都医科医院肝病与肿瘤介入治疗中心
擅长治疗各型肝炎,对原发性肝癌的预防、病因、诊断、治疗、预后、随访有全面深刻的认识，并负责团队的继续教育工作。熟悉多种肿瘤的血管介入治疗、CT引导下射频消融治疗、微波消融治疗、冷冻消融治疗，并擅长B超引导下肿瘤的活检、肝癌的消融治疗。手术资质：介入甲等手术资质科研：1.联合申报和实施“艾滋病和病*性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“基于iNKT免疫细胞乙肝相关性肝癌精准治疗的新技术和新方案研究”课题，项目编号（CB）；2.协助建立肝病肿瘤疾病的临床资料库和血清及肝组织库；3.发表文章20篇，SCI2篇，核心期刊6篇，第一作者8篇。社会任职：中华医学会会员，北京医师协会会员，中国抗癌协会会员，疑难肝病攻关协作组成员，北京市职业病专家库成员。
基本信息及入院情况
患者男性，68岁。年11月主因“乙肝表面抗原阳性30年，肝区疼痛1月”入院。29年前发现乙肝感染，2年前确诊乙肝肝炎肝硬化并口服恩替卡韦抗病*治疗；慢性支气管炎病史50年。
入院化验（年11月4日）：ALT33U/L，AST73U/L↑，白蛋白34.5g/L，总胆红素21μmol/L，直接胆红素4.8μmol/L，HbsAg（+）,抗-HBe阳性，HBcAb阳性，抗HCV阴性，HBV-DNA10IU/ml，肿瘤标记物AFP2.36ng/ml。腹部核磁可见S6段低密度病灶（图1）。行肝穿刺活检，病理提示：（肝穿）中分化肝细胞癌。Ki-%。
图1.腹部强化核磁（年11月）示肝S6段低密度占位病灶
局部病灶，局部治疗
年12月给予患者TACE治疗，术后复查病灶边缘强化，内部密度不均（图2）。年2月进行第二次TACE治疗。年4月复查肝S6段低密度灶，未见新发病灶（图3）。
图2.第一次TACE术后腹部核磁（年12月）示肝S6段病灶边缘强化，内部密度不均
图3.第二次TACE术后腹部核磁（年4月）示肝S6段病灶内部低密度
肝脏疾病进展给予索拉非尼全身治疗
年1月再次复查时肝脏出现肝内肿瘤复发（图4a）。胸部CT可见肺内多发小结节影，提示肺多发转移（图4b、c、d）。疾病进展，给予索拉非尼mgbid口服治疗。治疗1月后复查肝脏病灶控制稳定（图5）。3个月后再次复查，肺部转移灶明显控制（图6a），但肝脏局部病灶有增大趋势（图6b）。继续口服索拉非尼，同时肝脏局部再次行TACE治疗。后规律随访，病情控制良好。
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图4.年1月复查影像学改变。a：腹部核磁可见肝脏强化病灶；b、c、d：胸部CT显示肺部多发小结节
图5.腹部核磁（年2月）示肝部病灶较前（年1月）缩小
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图6.索拉非尼治疗3个月复查影像改变（年4月）。a：肺部小结节部分消失；b：肝部病灶较前（年2月）增大
病情进展更换瑞戈非尼治疗
年5月（索拉非尼治疗2年半）复查，腹部核磁提示肝脏病情稳定（图7a），肺部再次出现多发结节影（图7b）。疾病进展，换用瑞戈非尼mgqd×21dq28d治疗。换药后2个月、5个月复查影像学，肝脏及肺部病灶均控制稳定（图8）。
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图7.索拉非尼治疗2年半（年5月）复查影像改变。a：腹部核磁提示肝脏病情稳定；b：肺部新发小结节影
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图8.瑞戈非尼治疗2个月和5个月复查影像。a：腹部核磁（年7月）显示肝脏病灶稳定；b：胸部CT（年7月）显示肺部小结节稳定；c：腹部核磁（年10月）显示肝脏病情稳定；b：胸部CT（年10月）显示肺部小结节稳定
病例点评于友涛主任医师，教授，博士，硕士研究生导师医院第四医学中心介入科主任国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟监事长中华介入放射学电子杂志编委中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会常务委员国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟急危重专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会经血管治疗分会副主任委员长期从事血管与肿瘤综合介入治疗的临床与基础研究。主持和参与多项国家自然科学基金项目的研究工作。获多项医疗新技术奖及国家专利。发表SCI及国家核心期刊科研论文20余篇。
专家点评
这是一例典型的肝炎－肝硬化－肝癌发病进程患者。肝穿病理证实为中分化肝细胞癌，ki%，提示肿瘤增殖较慢。初诊时肝脏单发病灶，TACE治疗具有较高的局部控制率并且可以反复进行。本例患者肝S6段病灶经过两次TACE手术治疗，控制时间超过12个月。再次复查时出现肝脏复发且新发肺部转移，此时根据实体瘤（RECIST）[1]的评估标准，疗效评价为疾病进展（PD），进入晚期一线全身治疗，给予索拉非尼口服，治疗3个月时复查影像表现出肿瘤的异质性：肺转移得到控制，但肝病灶有进展倾向，幸而全身无其他新发病灶，局部问题局部解决，此时TACE治疗再次发挥优势。而这次积极的干预又为患者带来2年半的无进展生存期（PFS）。当疾病再次出现进展时以肺多发转移为表现，而肝病灶始终稳定。但是肺部为多发小病灶且分布较为分散，因此以全身治疗为首选。
二线治疗中，最早获批的是瑞戈非尼，其关键性的研究RESORCE研究首次确立了肝癌二线靶向治疗的标准。该研究为国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，共有21个国家的个中心参与，我国也贡献了例患者。研究按2∶1随机入组，结果证实，对于既往能耐受索拉非尼治疗且索拉非尼治疗后进展、肝功能Child-PughA级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%[2]。中国亚组数据分析结果与总体数据一致。相较于其他肝癌二线药物研究，瑞戈非尼死亡风险降低更为显著[3]。年瑞戈非尼获批晚期肝癌二线治疗适应证，得到NCCN指南[4]、CSCO指南[5]Ⅰ级推荐。对整体人群的后续探索性分析显示，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼全程治疗模式患者中位OS可达26个月，而索拉非尼序贯安慰剂患者中位OS仅有19.2个月[6]。
瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，其作用靶点较索拉非尼更为广泛，可以作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1、TIE2和CSF1R等多条信号通路，通过抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移及抗免疫逃逸多维度治疗肿瘤。本例患者疾病再次进展以多发肺转移为主要表现，更换瑞戈非尼治疗后肺部转移得到控制，肝脏原发病灶也未再复发。患者接受足量药物治疗并且没有发生严重不良反应，整体耐受良好，延长了生存。在不降低患者生活质量的前提下延长患者生存，患者才有机会接受更多后续药物的治疗。TACE治疗减轻局部肿瘤负荷，靶向药物控制全身，减少复发及转移风险。双剑合璧，为本例患者带来了生存获益。随着肝癌全程管理不断完善，肝癌患者的生存期和预后会有更大改善。
参考文献[1]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1)[J].EurJCancer,;45:-47.
[2]BruixJ,QinSK,MerleP,etal.Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,;():56-66.
[3]LlovetJM,MontalR,SiaD,etal.Moleculartherapiesandprecisionmedicineforhepatocellularcarcinoma[J].NatRevClinOncol,;15(10):-.
[4]NCCN肝胆肿瘤指南（.V3）.
[5]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（）.
[6]FinnRS,MerleP,GranitoA,etal.Out