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疾病现状
2月27日，香港著名影星吴孟达因肝癌晚期医治无效病逝，令人惋惜。根据中国卫生部官方数据，年中国肝癌例数占全球54%，死于肝癌的患者有37万之多。病*性肝炎是肝癌的主要原因，其中乙型肝炎发病率居我国传染病首位。当前用于治疗乙肝的核苷及核苷类似物能够抑制乙肝病*，但并不能将病*从机体中完全清除。主要是因为HBV进入宿主体内后，会将自己的基因组整合进宿主肝细胞核内的DNA，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后利用宿主合成mRNA以及病*颗粒组装所需的蛋白，cccDNA代表了乙肝病*的中心库。当前的药物只能降低HBsAg和病*DNA水平，很难彻底清除cccDNA，而且停药后易反弹，因此仍迫切需要开发能够功能性治愈（HBsAg水平无法检出）和完全治愈（清除cccDNA）乙肝的新疗法。今年1月28日，UKE的MauraDandri教授团队在Gut上发表的研究[1]证明新联合疗法在其感染模型中非常有效，该疗法基于关闭位于感染肝细胞核内的HBV基因组，设法阻止HBV-cccDNA在动物模型中产生进一步的病*，该研究为治愈乙肝提供了新希望。NO.2
前沿进展
今年1月28日，UKE的MauraDandri教授团队在Gut上发表的研究[1]证明新联合疗法在其感染模型中非常有效，该疗法基于关闭位于感染肝细胞核内的HBV基因组，设法阻止HBV-cccDNA在动物模型中产生进一步的病*，该研究为治愈乙肝提供了新希望。主要研究结果图形摘要。RNAISH分析结合SMC6染色显示宿主限制因子SMC5/6在HBVRNA阴性的人肝细胞嵌合小鼠中重新出现。MyrB,myrcludex-B，病*进入抑制剂。
该研究治疗的靶点是HBV调节蛋白X（HBx），通过HBx（HBx与DDB1复合物结合可以靶向SMC5/6进行蛋白酶体降解），SMC5/6复合体被降解，从而阻止cccDNA的沉默。研究人员一方面用siRNA沉默HBV的所有转录，另一方面用peg-IFNα降低HBx的蛋白水平，从而使SMC5/6复合物重新出现，SMC5/6被招募到cccDNA上并沉默cccDNA的转录。通过将这些干预措施与病*进入抑制策略相结合，可以维持对HBV微染色体的长期抑制。siRNA和peg-IFNα治疗都能降低HBx，并将SMC5/6复合物招募到cccDNA上。
必须指出的是，这两种抗病*治疗不能完全抑制cccDNA活性。虽然从被感染的肝脏中清除cccDNA仍然具有挑战性，但本研究证明了不同的治疗干预可以对cccDNA的转录活性产生深远的影响，从而有助于设计更好的治疗方案，以治愈慢性HBV感染。今年的另一重磅研究是2月26号德克萨斯州立大学西南医学中心儿童研究所HaoZhu研究团队在Science上发表的研究[2]，揭示了肝小叶第二区域（zone2）的肝细胞是肝脏稳态维持和损伤修复中的主要细胞来源。肝脏强大的再生能力一直是个具有争议的谜，归根结底是因为缺少能够标记肝小叶不同细胞类型的工具鼠，很难全面评估肝脏不同细胞群的再生能力。该研究组的研究人员利用CRISPR-Cas9技术，将IRES-CreERT2整合到不同肝区域特异基因的3’-非翻译区，从而构建了11种标记肝小叶不同区域的转基因小鼠。Gls2-CreER报告小鼠肝叶的横断面图像（左）。11个CreER敲入菌株用于标记肝小叶的不同区域（右）。
接着，研究人员将这些小鼠与tdTomato荧光转基因报告小鼠杂交，得到的子代小鼠用Tamoxifen激活红色荧光蛋白的表达，并追踪这14群细胞在一年内不同时间点的增殖或消亡情况，结果发现：新生细胞来自于第二区域中的一组频繁出现的成熟肝细胞，而非来自于数目极少的干细胞。另外，研究组还用模仿普通肝*性的化学物质开展了肝损伤修复实验，结果表明：第二区域的肝细胞能够免受损伤并补充到小叶的其它受损区域。为了找到第二区域细胞扩增的主要调控机制，在小鼠中抑制或者敲除IGFBP2-mTOR-CCND1通路的任一组分，都能够有效抑制第二区域新生细胞的产生。肝细胞分区[3]。
总之，该研究发现了稳态情况下，增殖的肝细胞主要来源于肝小叶第二区域，这一过程受IGFBP2-mTOR-CCND1信号通路的调控。这不仅回答了肝脏生物学中的一个基本问题，也为理解肝病的发生和发展提供了有益的参考，为肝脏疾病临床治疗研究提供了新思路。参考文献
[1]AllweissL,GierschK,PirosuA,etal.TherapeuticshutdownofHBVtranscriptspromotesreappearanceoftheSMC5/6