刚刚过去的7月28日是第8个世界肝炎日。WHO最新统计数据显示：慢性乙型肝炎和丙型肝炎影响到全球大约3.25亿人，每年导致万人死亡。中国乙肝感染者近万，丙肝感染者万人，每年约33万人死于乙肝病*或丙肝病*感染导致的肝硬化和原发性肝癌。无论是从发病人群数量，还是治愈难度来看，乙肝的治疗挑战都远高于丙肝。
“索非布韦在年底的面世实现了丙肝的治愈，而当前的乙肝药物仍只能达到病*持续抑制的水平。什么时候才能够实现乙肝治愈呢？”这是陈焕明博士近年来常思考的问题。
年，陈焕明创立的这家名为“挚盟医药”的新药开发企业获得了来自联想之星领投的早期投资，并将研发方向锚定在乙肝、中枢神经疾病领域。近日，医药魔方记者在上海采访了公司创始人陈焕明博士。
挚盟医药创始人陈焕明博士近照
陈焕明是一位在跨国药企、美国中小型生物技术公司、跨国CRO企业以及国内大型药企身经百战的老将，历经不同类型的企业管理风格，差异化的新药立项思路也塑造了他看待问题的高度与格局。陈焕明认为：“国内医药行业对创新药研发的要求和标准日益提高，中国医药企业必须通过靶点创新等技术手段，快速推进有特色、差异化且具有国际水平的项目，才有可能脱颖而出。”
远未满足的临床需求
乙肝，是一度让国人“闻之色变”的大病，但是由于在美国的发病率远低于丙肝。因此在所有肝脏疾病中，乙肝并不是美国学术界和制药产业界优先考虑攻克的对象。陈焕明的看法是，中国是乙肝大国，寻找乙肝治愈药物这件事情还是得靠中国企业来快速推进。
近年来，国家在公共卫生预防体系的投入日益加大。新生儿落地就会接种乙肝疫苗，但由于国内乙肝疫苗普及的较晚等原因，我国依旧是“乙肝大国”，全球50%以上由乙肝引起的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据陈焕明透露，乙肝和肺结核病同被列为国家重大传染病。目前我国仍有万慢性乙肝病*携带者，其中万需要进行治疗，仅有万人正在接受治疗。如果不及时治疗，肝炎有很大的可能性发展成肝硬化甚至肝癌。因此，在治愈乙肝的道路上，我国依然存在巨大的未满足需求。
现有的抗乙肝病*治疗药物主要包括免疫调节剂和核苷类似物。常见的免疫调节剂有干扰素（IFN)；核苷类似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等。虽然这些药物可以有效抑制病*复制，但也具有明显的局限性。譬如免疫调节剂中α-干扰素和聚乙二醇长效干扰素只对30%的乙肝患者有效，其治愈率约7%~8%；缺点也很突出，需要注射给药、价格昂贵、感冒样症状或失眠等副作用明显，在临床应用中受到很大限制。而核苷类药物不具备彻底清除病*的机制，停药后病*很快反弹，长期服用又很容易出现耐药等问题。
基于全新靶点的“组合拳”
虽然丙肝病*（HCV）和乙肝病*（HBV）都能感染肝脏细胞，但却是两种完全不同的病*：HCV是一种RNA病*，不会聚合形成DNA双链，更容易被清除。HBV是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病*，清除起来也更困难。
在HBV的复制过程中，病*DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病*前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病*携带状态，是抗病*治疗的目标。
那乙肝“治愈”未来的突破点将会在哪里呢？陈焕明略有所思：开发新靶点与新作用机理的药物是研究乙肝治愈方法的前提，但仅靠单药是无法彻底清除病*的，联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。
由于HBV核衣壳在病*复制和病*稳定性方面的多重作用，HBV核衣壳抑制剂通过抑制HBV病*组装和DNA复制以抑制病*的复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高治愈率。
核衣壳抑制剂干扰HBV复制过程中的多个步骤
（FromKrishanMaggon，noviratherapeutics.
